Le site d’Apamée se trouve sur un plateau calcaire crétacé qui vient s’appuyer au nord sur le Jebel Zawiyeh, premier élément montagneux du Massif Calcaire. À l’extrémité septentrionale du plateau d’Apamée se dresse un éperon rocher (Qal‘at al-Mudiq) sur lequel s’installèrent dès le Néolithique les premiers établissements humains et qui fut le siège de l’acropole gréco-romaine puis de la citadelle médiévale. À l’est, commence une zone plus steppique où les tells de l’ge du Bronze sont encore visibles.

La ville d’Apamée s’est développée en bordure orientale de la plaine de l’Oronte, qui à cet endroit coule dans la dépression du Ghab, large fossé tectonique long de 60 km et large de 10 km. À l’ouest, s’étendent les monts Ansariye qui suivent la côte du nord au sud et séparent la mer de l’intérieur du pays. Cette formation calcaire du Jurassique, caractérisée par des reliefs karstiques, présente vers le Ghab une face très abrupte.

Prenant sa source dans la région de Baalbek, l’Oronte une fois passé les falaises de Shayzar s’étend de toute sa largeur dans la vallée du Ghab. Ces zones autrefois marécageuses ont fait l’objet d’un drainage durant l’Antiquité avant de redevenir au Moyen-ge une région insalubre où régnait le paludisme, comme le décrivent plusieurs auteurs médiévaux. Des campagnes d’assèchement menées dans les années 1960 et 1970 ainsi que de vastes programmes de constructions hydrauliques (à l’est et au sud du site) font de cette région l’une des zones agricoles les plus denses de la Syrie.

Non loin de l’actuel caravansérail se trouvait le lac d’Apamée aujourd’hui asséché mais qui d’après Elien regorgeait en silures. Les auteurs anciens (Strabon, Denys le Périégète et Priscien) précisent également que la ville jouissait d’un arrière-pays agricole très fertile, réputé pour ses pâturages, ses vignobles et ses arbres.

Apamée se trouvait également au sein d’un important réseau routier reliant la région d’Émèse (l’actuelle Homs) au sud à Antioche ou à Cyrrhus et sur l’axe menant à Bérée (l’actuelle Alep) et à l’Euphrate.